颇受关注的药品上市许可持有人（MAH）制度试点方案正式落定。

　　6月6日，国务院办公厅对外发布《关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知》（国办发〔2016〕41号，简称“正式稿”）。

　　对比2015年11月6日CFDA发布的《关于征求药品上市许可持有人制度试点方案和化学药品注册分类改革工作方案两个征求意见稿意见的公告》（公告2015年第220号）（简称“征求意见稿”），无论是正式稿和征求意见稿，都是北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川10个省（市）开展MAH制度试点。

　　在征求意见稿中，试点工作从2015年12月1日开始，至2018年12月1日结束；正式稿则是从印发之日（即2016年5月26日）起，实施至2018年11月4日。

　　笔者比对后发现正式稿与征求意见稿有以下两大变化。

　　1

　　试点药品范围变更

　　原研未上市的“旧三类”仍有价值

　　在征求意见稿中，试点药品范围为“批准上市的新药、按新标准批准的仿制药、通过质量和疗效一致性评价的药品。麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、预防用生物制品、血液制品除外”。

　　正式稿则对新药的范围有了具体限定，规定为：正式稿实施后批准上市的新药，包括按照现行《药品注册管理办法》注册分类申报的化学药品第1～4类、第5类（仅限靶向制剂、缓释制剂、控释制剂），中药及天然药物第1～6类，治疗用生物制品第1类、第7类和生物类似药；以及化学药品注册分类改革实施后，按照新的化学药品注册分类申报的化学药品第1～2类。

　　这意味着化学药“旧三类”（旧化学药品分类第3类）若在正式稿之后获批则可属于上市许可人的试点药品范围，通过一致性评价且国内原研未上市的“旧三类”的临床批件仍有价值。

　　企业搬迁允许试点与地方保护

　　对于按新标准批准的仿制药，正式稿再次强调要与原研药品一致。化学药品注册分类改革实施后，按照新注册分类申报的化学药品第3～4类属于新标准批准的仿制药。

　　正式稿实施前已批准上市的部分药品，除了征求意见稿所提及的“通过质量和疗效一致性评价的药品”，还包括“试点行政区域内，药品生产企业整体搬迁或者被兼并后整体搬迁的，该企业持有药品批准文号的药品”。

　　试点行政区域内，无论是否兼并，药品生产企业整体搬迁时允许试点上市许可人制度。此事的前提在于企业仍在试点行政区域内拥有药品批准文号的药品，即药厂搬了无所谓，但相关批文没有被转走还在试点行政区域内就可以委托生产。

　　这项规定将使得试点区域省局更加限制生产批文的转入转出，有可能导致地方保护政策，但同时也有利于盘活较有价值的批文、生产线已被兼并但留下一堆批文的生产厂家，以及（由于环境保护等因素）将生产厂区搬离原厂地但批文未转移的生产厂家。试点行政区域可统筹安排生产资源，要求相同的批文在同一委托生产厂家中生产，以免资源浪费。

　　无论是按新标准批准的仿制药，还是已批准上市的部分药品，试点范围都没有要求新药证书。由此可见，除了“新”之外，提升产品质量标准与整合产业资源同样也是国家政策扶持的目标。

　　是否有独立的药品批准文号？

　　根据征求意见稿，试点期间核发的药品批准文号的格式为“国药准字X＋H（Z、S）＋4位年号＋4位顺序号”，其中X代表相关品种为上市许可持有人制度试点品种，H代表化学药品，Z代表中药，S代表生物制品。

　　现在正式稿的药品试点范围已一一对应《药品注册管理办法》和新注册分类。不知这是否意味着试点不会有独立的药品批准文号格式？

　　但是，正式稿提及，“试点工作期间核发的药品批准文号，试点期满后，在药品注册批件载明的有效期内继续有效”，这似乎又意味着还是有对应上市许可人制度的独有药品批准文号。

　　由于试点期后还可以有效，也就没有征求意见稿中所提的申请人申请药品批准文号转换事宜。

　　2

　　首提申请人概念

　　申请人和持有人的职责区分

　　根据正式稿，试点行政区域内的药品研发机构或者科研人员可作为药品注册申请人。提交药物临床试验申请、药品上市申请，申请人取得药品上市许可及药品批准文号的，可以通过提交药物临床试验申请、药品上市申请或补充申请后成为药品上市许可持有人。法律法规规定的药物临床试验和药品生产上市相关法律责任，由申请人和持有人相应承担。

　　在征求意见稿中，药品上市许可持有人是指拥有药品技术、提出药品上市许可申请并获得药品上市许可批件、承担药品法律责任的单一主体，可以是药品研发机构、科研人员或药品生产企业。

　　可以看出，正式稿和征求意见稿的区别在于，考虑申请人的能力之后，正式稿将申请人和持有人的职责区分开来。

　　正式稿和征求意见稿都要求申请人和持有人具备药品质量安全责任承担能力。药品质量安全责任承担能力主要体现在责任承诺书、担保协议或保险合同。其中，科研人员申请药物临床试验、药品研发机构或者科研人员申请成为持有人，都需要责任承诺书、担保协议或保险合同，注射剂类药品上市销售前则只需要保险合同。

　　权责设置考虑到持有人的能力

　　正式稿考虑到了申请人和持有人的能力设置权责。体现在：没有要求持有人如同征求意见稿那样设立药品质量管理专门机构及专职人员，制定质量管理规章制度，具备完善的药品质量保证体系，具备产品放行、召回、风险管控、应急处置等质量管理能力；也没有要求持有人设立药品监测与评价专门机构及专职人员，建立药品监测与评价体系，具备对药品全生命周期实施风险管理的能力，依法承担药品不良反应监测、上市后研究、风险获益评估、风险控制义务，以及配备药品安全授权人，维护药品不良反应监测系统，对药品监测与评价进行管理。

　　正式稿中也没有明确地要求持有人在流通环节中，负责药品流通环节的质量保证、执行药品电子监管码核注核销等工作，及时掌握销售情况，建立客户服务体系，为产品药学服务提供技术支撑，向药品监督管理部门报告市场异常情况、假冒产品信息等相关情况。同样地，也没有明确要求持有人参照《药品不良反应报告和监测管理办法》《全国疑似预防接种反应监测方案》相关要求，开展不良反应监测工作。

　　正式稿的职责分明还体现赔偿方面。按正式稿，批准上市药品造成人身损害的，受害人可以向持有人请求赔偿，也可以向受托生产企业、销售者等请求赔偿；最终根据责任，非赔偿方赔偿的可向责任方追偿；责任方可能是持有人、受托生产企业、销售者。而在征求意见稿中，对于非因生产环节导致的药品质量缺陷造成的损害，全部属于持有人责任。

　　值得注意的是，在正式稿中，没有注明药品生产企业成为申请人和持有人的条件，但在前文所提到的“试点行政区域内，药品生产企业整体搬迁或者被兼并后整体搬迁的，该企业持有药品批准文号的药品”中，药品生产企业是有可能成为持有人的。

　　小结<<<

　　相较于征求意见稿，正式稿明确了药品范围对应哪些分类，试点药品范围有所放大。这也可以从一个侧面反映出国家对药品研发的倾向：一是有临床价值的新药；二是与原研质量一致的仿制药。

　　药品上市许可持有人制度试点方案有利于我国“教、学、研”产业化政策的落地。然而，从我国专利的现状，可以折射出研发机构特别是研发院校的研发离产业应用还有很长的路要走。于是，短期看来，药品上市许可持有人制度试点方案更激励那些在试点区域内、有海外研发经验的研发机构或本土排名前列的研发机构。

　　可是，药品上市许可持有人制度试点方案并没有看到合同具体应如何签订的细节指导原则。许可人与委托生产企业、销售者三者的权益如何分割与保障，试点区域药品研发过程中利益分成的里程碑应如何设定，将是企业法务部门和商务拓展部门所关注的重点。

　　值得注意的是，从时间来说，两年试行时间不可能完成一个1类新药的研发。那么，在短期利益的驱动下，更利好于在2017年完成临床试验且在2018年上半年以前有望上市的药品和2018年上半年完成一致性评价的药品。

　　■编辑 余如瑾

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